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臨床試驗的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察

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臨床試驗的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察
南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院
國家藥品臨床研究基地
熊寧寧
前言
數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察是臨床試驗質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一
在臨床試驗開始前就應(yīng)策劃安排數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察
所有的臨床試驗都應(yīng)制定數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計劃；必要時需要建立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會
數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察是基于臨床試驗數(shù)據(jù)的規(guī)范管理，如及時的記錄、監(jiān)查與報告
參照一些國際組織對臨床試驗數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察的通行做法進行介紹
目的
保證受試者的安全
數(shù)據(jù)的有效性
當(dāng)明顯的受益或風(fēng)險被證實時， 適時中止試驗
試驗不可能成功獲得結(jié)論時，適時中止試驗
監(jiān)察范圍  1
臨床試驗的數(shù)據(jù)
審查數(shù)據(jù)質(zhì)量，如數(shù)據(jù)記錄的完整性和及時性
審查試驗相關(guān)不良事件的證據(jù)
根據(jù)預(yù)先確定的統(tǒng)計指南審查有效性的證據(jù)
→如果審查提示試驗干預(yù)措施是有害的，或證明干預(yù)措施有明確的受益，可能需要中止試驗
監(jiān)察范圍  2
臨床試驗的質(zhì)量
審查各中心的試驗實施情況
審查受試者的招募和知情同意過程，弱勢群體參加試驗的情況
審查研究者和受試者對試驗方案的依從性，是否存在可能影響試驗結(jié)果的因素，如違反方案、破盲等，以及符合質(zhì)量要求的病例報告表所占的比例
審查是否需要增加觀察指標(biāo)以闡明試驗的結(jié)局
審查是否存在試驗設(shè)計問題，如樣本量的估算
審查醫(yī)學(xué)治療的進展，是否影響試驗的受益/風(fēng)險比
→如果審查提示試驗是無益的或無效的，可能需要中止試驗
監(jiān)察類型
非正式監(jiān)察
亦稱為連續(xù)累積性監(jiān)察
即對試驗主要結(jié)局指標(biāo)等監(jiān)察項目進行連續(xù)地累積性評估
正式監(jiān)察
亦稱為定期監(jiān)察
即對試驗主要結(jié)局指標(biāo)等監(jiān)察項目按預(yù)先確定的時點（如每3個月或每招募入組50名受試者）進行中期分析
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  原則
所有的臨床試驗都應(yīng)制定數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計劃，并作為臨床試驗方案的重要組成部分
數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察的方法和強度應(yīng)該與臨床試驗的風(fēng)險以及試驗規(guī)模和復(fù)雜程度相當(dāng)
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  試驗風(fēng)險級別的評估1
最小風(fēng)險
試驗預(yù)期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活或者進行常規(guī)體格檢查和心理測試時所遇到的風(fēng)險
此類試驗風(fēng)險如
不涉及危險性程序的非干預(yù)措施試驗，如
抽血，營養(yǎng)評估，行為調(diào)查，不使用鎮(zhèn)靜劑的影像學(xué)檢查，試驗標(biāo)本的二次利用，心電圖，步態(tài)評估，調(diào)查/問卷表等
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  試驗風(fēng)險級別的評估2
低風(fēng)險
試驗風(fēng)險稍大于最小風(fēng)險。發(fā)生可逆性的、輕度不良事件（如活動引起的肌肉/關(guān)節(jié)疼痛或扭傷）的可能性增加
此類試驗風(fēng)險如
低風(fēng)險干預(yù)措施試驗，其風(fēng)險與臨床實踐中預(yù)期產(chǎn)生的風(fēng)險相當(dāng)，如內(nèi)窺鏡檢查，口服糖耐量試驗，痰液誘導(dǎo)，皮膚或肌肉活檢，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活檢，要求鎮(zhèn)靜的影像學(xué)檢查等
非治療性干預(yù)措施試驗，如行為學(xué)研究，精神病學(xué)調(diào)查，營養(yǎng)性治療等
涉及已知的可能有安全性問題的制劑，但獲準(zhǔn)在本適應(yīng)癥和人群使用的治療性試驗
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  試驗風(fēng)險級別的評估3
中等度風(fēng)險
試驗風(fēng)險大于低風(fēng)險，但概率不是非常高。發(fā)生可逆性的、中度不良事件（如低血糖發(fā)作，支氣管痙攣或感染）的可能性增加，但有充分的監(jiān)督和保護措施使得其后果最?。粐?yán)重傷害的可能性非常小到幾乎沒有
此類試驗風(fēng)險如
既往有明確的人體安全性數(shù)據(jù)，提示為適度的可接受的治療或干預(yù)相關(guān)風(fēng)險的Ⅰ期或Ⅱ期試驗，如胰島素鉗夾試驗，靜脈糖耐量試驗，器官活檢等
涉及弱勢群體的低風(fēng)險試驗
有較小的不可逆改變可能性的、涉及健康志愿者的試驗
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  試驗風(fēng)險級別的評估4
高風(fēng)險
試驗風(fēng)險大于中等度風(fēng)險。發(fā)生嚴(yán)重而持續(xù)的、試驗相關(guān)不良事件的可能性增加；或者關(guān)于不良事件的性質(zhì)或者可能性有很大的不確定性
此類試驗風(fēng)險如
涉及新的化學(xué)藥品、藥物或裝置，但是在人體幾乎沒有或完全沒有毒性數(shù)據(jù)的試驗
有已知潛在風(fēng)險的涉及干預(yù)或侵入性措施的試驗
與試驗性治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件也同時可能由于病人潛在的疾病所引起
涉及集成電路設(shè)備的植入
基因治療
Ⅰ期試驗，Ⅲ期多中心對照試驗
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  影響試驗風(fēng)險的因素1
與干預(yù)措施有關(guān)的潛在風(fēng)險和毒性問題
試驗藥物的制劑工藝或制備方法，是否為非GMP認(rèn)證企業(yè)生產(chǎn)的制劑
干預(yù)措施的既往經(jīng)驗，如是否曾經(jīng)針對試驗?zāi)繕?biāo)人群、試驗?zāi)繕?biāo)疾病進行過試驗
干預(yù)措施的已知風(fēng)險，是否有安全性問題的記錄
研究者發(fā)起的研究與申辦者發(fā)起的研究，后者的干預(yù)措施是否獲得藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  影響試驗風(fēng)險的因素2
試驗設(shè)計
多中心研究與單中心研究
盲態(tài)試驗與非盲態(tài)試驗
安慰劑的使用
試驗持續(xù)時間，如較長時間接受試驗干預(yù)可能增加非預(yù)期不良事件的發(fā)生率
以死亡率和疾病結(jié)局指標(biāo)作為主要或次要效應(yīng)指標(biāo)的試驗
是否有為減少風(fēng)險或增加受益而制定的中期分析計劃或早期中止試驗的規(guī)定
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  影響試驗風(fēng)險的因素3
試驗人群
試驗是否涉及弱勢人群，如兒童、孕婦、老年人、精神病人或神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病人、健康志愿者、囚犯等
研究人群的潛在健康問題，如受試者的健康知識；沒有試驗干預(yù)情況下，臨床不良事件的數(shù)量/頻率等
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  影響試驗風(fēng)險的因素4
社會敏感領(lǐng)域的研究
涉及少數(shù)民族的研究，基因治療研究
研究者
主要研究者的經(jīng)驗和專業(yè)知識，執(zhí)行方案的依從性
其他因素
試驗所處的階段。試驗數(shù)據(jù)的保密問題，是否侵犯隱私。達(dá)到試驗?zāi)繕?biāo)的預(yù)期困難，如招募困難，知情同意難以落實，不依從試驗方案，試驗的退出率等
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  安全監(jiān)察  1
臨床試驗的風(fēng)險級別是決定安全監(jiān)察強度的主要因素
對于處于二者之間的風(fēng)險級別，應(yīng)該就高一級的風(fēng)險級別進行監(jiān)察
下述監(jiān)察行為是保證受試者安全的最基本的監(jiān)察需要，還可以根據(jù)試驗風(fēng)險的不同，規(guī)定更為頻繁的監(jiān)察次數(shù)或增加監(jiān)察行為
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  安全監(jiān)察  2
最小強度監(jiān)察
主要研究者負(fù)責(zé)監(jiān)察試驗，與試驗干預(yù)有關(guān)的所有不良事件將被詳細(xì)記錄在病人的醫(yī)療文件和病例報告表中，并且進入試驗機構(gòu)數(shù)據(jù)庫
研究者應(yīng)及時向倫理委員會、申辦者和藥品監(jiān)督管理部門報告非預(yù)期的不良事件或嚴(yán)重不良事件
主要研究者定期對所有不良事件進行累積性審查；負(fù)責(zé)提交臨床試驗?zāi)甓葓蟾妫鋬?nèi)容應(yīng)包括：預(yù)期與非預(yù)期的不良事件發(fā)生率；不良事件等級和歸因比例；不良事件處理的說明；受試者退出試驗數(shù)及其原因的說明；違背方案數(shù)及其處理的說明
臨床試驗機構(gòu)進行年度審查或回顧性監(jiān)察
雙盲臨床試驗的監(jiān)察處于盲態(tài)，有可疑病例的揭盲程序
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  安全監(jiān)察  3
低強度監(jiān)察
除上述最小強度的監(jiān)察行為，還包括
監(jiān)查員額外的監(jiān)察
主要研究者定期召開研究會議，如果試驗的風(fēng)險/受益比出現(xiàn)改變，應(yīng)及時通知倫理委員會
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  安全監(jiān)察  4
中等強度監(jiān)察
除上述低強度的監(jiān)察行為外，還要求
主要研究者密切監(jiān)察試驗，如主要研究者對不良事件進行實時監(jiān)察；研究護士在試驗干預(yù)后的規(guī)定時間內(nèi)訪問病人，評估干預(yù)后出現(xiàn)的任何身體或臨床情況的變化，包括新癥狀的出現(xiàn)以及已有狀況的惡化；在受試者出院時給予其自身監(jiān)察指南，并要求他們有任何相關(guān)癥狀體征時立即與研究者電話聯(lián)系
方案應(yīng)規(guī)定增加試驗藥物劑量的明確標(biāo)準(zhǔn)，最大耐受劑量的限定標(biāo)準(zhǔn)，以及中止試驗或者終止受試者繼續(xù)試驗的標(biāo)準(zhǔn)
有外部監(jiān)察者的介入，如必須由安全監(jiān)察員或者數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會審查不良事件
事先規(guī)定審查的頻率，確定多少比例的嚴(yán)重不良事件或非預(yù)期的不良事件是可以接受的
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  安全監(jiān)察  5
高強度監(jiān)察
除上述中等強度的監(jiān)察行為外，還要求
所有試驗數(shù)據(jù)將實時進入試驗數(shù)據(jù)監(jiān)察系統(tǒng)，如按觀察的隨訪時點進入電子CRF系統(tǒng)或寄送書面CRF；建立緊急情況下受試者的呼救系統(tǒng)，以及與研究者的有效聯(lián)系方式；主要研究者或指定的安全監(jiān)察員將實時跟蹤所有試驗受試者以發(fā)現(xiàn)不良事件和試驗終點，并保證按事先規(guī)定的SOP報告所有不良事件
大多數(shù)高風(fēng)險臨床試驗還需要有數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會。高危、雙盲臨床試驗，大于最小風(fēng)險的多中心Ⅲ期臨床試驗，涉及基因轉(zhuǎn)移或基因治療的臨床試驗都必須有獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會
數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會應(yīng)制定監(jiān)察計劃，確定安全審查的頻率
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  監(jiān)察的組織
監(jiān)察責(zé)任者涉及臨床試驗機構(gòu)主要研究者，項目負(fù)責(zé)人或管理人員，申辦者委派的監(jiān)查員，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會等
應(yīng)明確監(jiān)察責(zé)任者各自的職責(zé)
當(dāng)研究項目主要由臨床試驗機構(gòu)主要研究者和管理人員進行監(jiān)察時，應(yīng)將其關(guān)于監(jiān)察和報告程序的規(guī)定及其可接受性作為其獲取資助的條件之一，并在合同中備有證明文件
若研究項目由數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會進行監(jiān)察，應(yīng)對其組成、監(jiān)察的內(nèi)容與頻率做好計劃安排
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃  主要監(jiān)察項目
試驗執(zhí)行情況
需要監(jiān)察的關(guān)鍵變量和監(jiān)察頻率
不良事件：等級和歸因比例；不良事件年度報告計劃；可能要求計劃外審查的觸發(fā)事件，以及非預(yù)期不良事件報告計劃
中期分析報告的內(nèi)容與頻率，統(tǒng)計方法，可接觸中期分析報告者的管理程序
提前中止試驗的標(biāo)準(zhǔn)
試驗數(shù)據(jù)的管理
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃模板  一般信息
試驗方案的名稱與摘要
審查方案的倫理委員會委員名稱
主要研究者、監(jiān)查員、安全監(jiān)察員的姓名，工作單位及部門，職務(wù)或職稱，聯(lián)系電話或傳呼機，E-mail
如果有數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會的參加，還需說明委員會的組成，職責(zé)分工
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃模板  試驗風(fēng)險評估
影響試驗風(fēng)險的因素
試驗風(fēng)險的級別
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃模板  安全監(jiān)察強度
安全監(jiān)察強度
監(jiān)察的責(zé)任者
監(jiān)察的方式
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃模板  不良事件的處理與報告
描述試驗干預(yù)措施預(yù)期風(fēng)險和不良事件
不良事件風(fēng)險最小化的措施，包括不良事件的醫(yī)療治療計劃，揭盲程序，中止試驗的規(guī)定等
不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)和歸因標(biāo)準(zhǔn)
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃模板  不良事件年度報告計劃
非預(yù)期不良事件報告計劃
嚴(yán)重不良事件報告計劃
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃模板  安全審查計劃
由誰審查和審查的頻率
最小風(fēng)險到低風(fēng)險研究，一般只需要年度審查
中等度風(fēng)險到高危干預(yù)措施試驗，可能需要季審、月審或甚至更頻繁的審查
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃模板  監(jiān)督試驗執(zhí)行
誰將審查
納入/排除標(biāo)準(zhǔn)
是否遵循招募受試者方案，包括弱勢群體招募情況
查證數(shù)據(jù)采集和安全性報告的準(zhǔn)確性、完整性和及時性
可能影響試驗結(jié)果或危及試驗數(shù)據(jù)機密性的因素（如違背方案，非盲態(tài)等）
可能影響受試者安全或試驗倫理學(xué)的重要新資料
如果有數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會的參加，需要監(jiān)察各中心的執(zhí)行情況，審查試驗中期分析報告

數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃模板  數(shù)據(jù)管理原則
負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集和保存的人員
數(shù)據(jù)保存的場所
描述在整個試驗過程中防止數(shù)據(jù)丟失、數(shù)據(jù)修改或不當(dāng)使用而采取的任何安全性措施
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會  名稱
Data and Safety Monitoring Boards（DSMB）
Independent Data Monitoring Committee（IDMC）
Data Monitoring Committee（DMC）
Data Review Board（DRB）
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會  職責(zé)
審查和評價累積的安全性數(shù)據(jù)
審查和評價試驗執(zhí)行情況和進程
僅在預(yù)先制定了有效性數(shù)據(jù)的中期分析計劃、或具有明確評估有效性證據(jù)的統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，審查和評價試驗的有效性數(shù)據(jù)
向新藥申辦者或臨床研究課題的項目組織管理者提供關(guān)于繼續(xù)試驗、修改方案或中止試驗的建議
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會  建立條件
所有的Ⅲ期臨床試驗，以及多中心、盲法、高風(fēng)險（如試驗?zāi)繕?biāo)疾病的死亡或傷殘率較高、試驗干預(yù)措施毒副作用較大）、或涉及弱勢群體的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，建立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會可能是合適的，或都應(yīng)該得到它的支持
許多Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗的干預(yù)是低風(fēng)險的，沒有必要任命一個數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會；研究者或監(jiān)查員連續(xù)的密切監(jiān)察，及時向倫理委員會和藥品監(jiān)督管理部門報告不良事件，可能是充分的、合適的監(jiān)察形式
在有些情況下，為了保證研究受到密切監(jiān)察，以早期發(fā)現(xiàn)不良事件，新藥臨床試驗的申辦者或臨床研究課題的項目組織管理者可能指定一個獨立的個人進行監(jiān)察，負(fù)責(zé)對不良事件的監(jiān)測系統(tǒng)或知情同意過程、乃至對中止研究提出建議
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會  成員資格
必須具備解釋臨床試驗數(shù)據(jù)、評價受試者安全性的專業(yè)知識
成員數(shù)取決于試驗的復(fù)雜性以及可能的風(fēng)險級別，通常包括所研究疾病的臨床專家，生物統(tǒng)計學(xué)家，臨床試驗方法學(xué)專家，生物倫理學(xué)家，試驗管理人員等
可根據(jù)審查項目的專業(yè)，聘請或委任特邀專家提供咨詢意見
任何成員必須獨立于研究者和申辦者，不應(yīng)該直接參與試驗的實施；不應(yīng)該擁有任何可能影響其公正性和獨立決策的利益沖突
接受任命的成員應(yīng)簽署一項有關(guān)會議審議內(nèi)容和相關(guān)事宜的保密承諾
隸屬于試驗機構(gòu)的成員應(yīng)該將自己看作代表病人的利益，而不是試驗機構(gòu)的利益
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會  會議
會議頻率取決于受試者納入速度，安全性問題或非預(yù)期不良反應(yīng)，數(shù)據(jù)的有效性，以及預(yù)定的中期分析
試驗開始后，只要有必要，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會就應(yīng)召集會議，至少每年一次，以監(jiān)察累積安全性數(shù)據(jù)和納入數(shù)據(jù)，審查研究進程，討論可能影響研究按原計劃繼續(xù)進行的因素
首次會議：審查數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計劃，工作程序
公開會議：（完全盲態(tài)下）審查試驗質(zhì)量，全部不良事件
非公開會議：（保持試驗組別盲態(tài)的形式下）審查安全性和有效性數(shù)據(jù)的中期分析
執(zhí)行會議：討論公開會議和非公開會議審查的結(jié)果，形成建議 
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會  建議 1
按照當(dāng)前方案設(shè)計繼續(xù)進行試驗
根據(jù)委員會列舉的意見修改試驗方案后，繼續(xù)進行試驗
因為安全性問題，建議中止全部或某個試驗組的臨床試驗，制訂跟蹤審查計劃以使受試者的傷害最小化
因為有效性原因，如研究性治療顯示有效的概率很小，或研究干預(yù)措施比預(yù)期所需樣本量更早地證明其具有明確的療效，為避免受試者不必要地長時間接受療效較差的治療，建議中止全部或某個試驗組的臨床試驗
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會  建議 2
由于安全性或有效性原因，對臨床試驗采取控制措施，包括暫停進一步納入新的受試者，已納入試驗的受試者可以繼續(xù)他們的治療，直到委員會要求回答的問題得以解決
由于試驗進度問題，建議增加試驗中心的數(shù)量，或延長招募期限
對試驗實施情況不滿意、數(shù)據(jù)令人懷疑的研究中心提出的改進、糾正或中止其參加臨床試驗的建議
由于發(fā)現(xiàn)妨礙試驗完成的新信息，或試驗實施中難以糾正的系統(tǒng)問題，建議中止試驗
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會  機密性
提交數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會審查的數(shù)據(jù)都應(yīng)保持試驗組別盲態(tài)，除非委員會認(rèn)為各組的特征對于他們的決定是必要的
提交委員會的盲態(tài)數(shù)據(jù)應(yīng)備有各組編碼的解密碼以備隨時破盲
應(yīng)該嚴(yán)格保持中期分析結(jié)果的機密，以避免可能的偏倚介入。通常，只有具有投票權(quán)的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會成員才有權(quán)接觸中期分析的數(shù)據(jù)
數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會的非公開會議必須一直保持機密性
委員會的每一位成員都必須簽署保密聲明，對僅向他們提供的中期分析結(jié)果嚴(yán)格保守機密
數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會  與倫理委員會關(guān)系
數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會與倫理委員會之間的交流是非常必要的，應(yīng)該常規(guī)或定期向倫理委員會提供信息反饋
要求研究者向臨床試驗機構(gòu)倫理委員會報告數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會關(guān)于繼續(xù)進行試驗、修改方案或中止試驗的監(jiān)察建議

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